Precizări prealabile
La începutul lunii mai am făcut publică o primă formă a unui articol pe tema limitelor cunoașterii în pandemia COVID-19 și efectelor lor[1]. Deoarece între timp unele dintre problemele pe care le abordez în acel articol încep să ocupe un loc tot mai amplu pe agenda publică, reiau abordările din cadrul lui, pe fragmente și într-o formă actualizată.
Introducere
În condițiile în care măsurile de luptă împotriva pandemiei COVID-19 împreună cu efectele acesteia ocupă o mare parte a dezbaterilor publice, considerăm necesară clarificarea câtorva dintre problemele ce riscă să aibă înțelesuri improprii. Poziția pe care o adoptăm este cea caracteristică scepticismului cognitiv, încercând să indicăm câteva dintre limitele cunoașterii și din riscurile pseudo-cunoașterii. Este o abordare teoretică, bazată pe câteva principii epistemologice/ale gândirii critice, punctul de pornire fiind convingerea că a ști ce nu știi (a contura cât mai adecvat incertitudinea) este o parte esențială a cunoașterii.
Scopul analizei este contribuția la delimitarea cât mai clară a cunoscutului și a necunoscutului, creând astfel un teren cognitiv cât mai stabil pentru decizii de sănătate publică eficiente. Considerând că fobia politicienilor față de acceptarea necunoașterii este parte a problemei, evidențiem riscurile pe care le implică abordările politicianiste, subliniind relevanța acțiunilor politice bazate pe dovezi și pe capacitatea de a identifica absența dovezilor, în contextul acestei pandemii.
Precizări conceptuale
În momentul în care ne referim la virusul care stă la baza acestei pandemii utilizăm formula: SARS-CoV-2. Boala determinată de virus (împreună cu răspândirea ei endemică/pandemică) o indicăm ca fiind COVID-19.
Utilizăm abordarea calitativă a probabilității, vorbind de risc în cazul probabilităților ce aduc cu ele efecte negative asupra umanului și de șansă în cazul probabilităților cu efecte pozitive.
În privința clasificării modalității de transmitere a SARS-CoV-2 recurgem în bună măsură la clasificarea propusă de Luca Ferretti și colab.[2]:
- Transmitere de la persoanele simptomatice.
- Transmiterea de la persoanele presimptomatice.
- Transmitere de la persoanele asimptomatice.
- Transmitere prin alte medii.
În ceea ce privește contribuția fiecăreia dintre aceste căi la întreținerea lanțului epidemic[3], respectiv la rata de reproducere (considerând R0=2), credem că estimările necesită o reașezare prin raportare la specificul fiecărui stat/comunitate.
Limitele testării corecte privind prezența SARS-CoV-2
Din perspectiva luptei împotriva pandemiei COVID-19 principala problemă o constituie limitarea răspândirii SARS-CoV-2 prin intermediul identificării și a izolării cetățenilor infectați. Din punct de vedere procedural putem considera că mulțimea populației unei țări se împarte în trei grupuri:
- Cetățenii infectați.[4]
- Cetățeni care au fost infectați dar acum nu mai sunt.[5]
- Cetățenii neinfectați.
Problema epidemiologică teoretică o constituie stabilirea corectă a grupului de apartenență pentru fiecare cetățean și izolarea celor neinfectați de cei infectați. Criteriul operațional îl constituie recursul la definirea negativă: mulțimea neinfectaților este definită prin excluderea (a) cetățenilor care sunt infectați; (b) cetățenilor care au fost infectați dar acum nu mai sunt. Instrumentul de elecție privind această separare îl constituie testarea, în cele două forme ale ei: orientată către virus (depistarea virusului în organism) și orientată către anticorpi (depistarea „urmelor” virusului în sistemul imunitar). Definirea corectă a grupului de apartenență este, așadar, dependentă de eficiența testării.
Este evident astfel că în analiza eficienței testării utilizată în cadrul luptei împotriva pandemiei COVID-19 trebuie să avem în vedere caracteristicile și limitele testelor. Deoarece testarea orientată către virus are un grad de eficiență semnificativ mai ridicat decât cea orientată către anticorpi, ea va constitui obiectul analizei noastre, înțelegând că efectele descoperite sunt amplificate în cazul celei din urmă.
În cazul testelor orientate către virus standardul îl constituie real-time polymerase chain reaction (RT PCR). După cum vom vedea, din perspectiva tehnică scopul utilizării testelor RT PCR îl constituie identificarea:
- Prezenței SARS-CoV-2
- Absenței SARS-CoV-2.
Deși pare să nu existe nicio diferență între cele două, din perspectivă practică există o diferență semnificativă, pe care o vom indica în continuare.
În literatura de specialitate cele două caracteristici sunt indicate separat, prin intermediul unui indicator numit limitele detectării (limit of detection – LOD). Pentru identificarea limitelor detectării sunt utilizate două variabile ale testării: sensibilitatea și specificitatea. Deoarece limitele detectării depind atât de caracteristicile instrumentului de măsurat cât și de alte variabile, cum ar fi locul din care sunt recoltate probele, momentul recoltării (raportat la faza în care se află infecția), corectitudinea recoltării etc., literatura de specialitate analizează cele două variabile în două sensuri diferite[6]:
- Analitic – se referată la nivelul de performanță al aparatului în materia sensibilității și specificității, indicându-i standardele de referință.
- Diagnostic – se referă la capacitatea de a stabilit diagnosticul clinic al pacienților utilizând testul în cauză.
În acest context semnificația celor două variabile este următoarea:
- Specificitatea
- Din punct de vedere analitic este capacitatea de a identifica în mod corect SARS-CoV-2, fără a-l confunda cu alți viruși/alte substanțe.
- Din punctul de vedere al diagnosticului clinic specificitatea indică procentul persoanelor care nu au virusul și sunt indicate ca fiind negative prin intermediul testării. Altfel spus, este capacitatea de a identifica în mod corect prezența SARS-CoV-2 prin intermediul unui test. Specificitatea indică ponderea rezultatelor pozitive corecte. Efectul depășirii limitelor detecției în cazul specificității unui test îl constituie rezultatele fals pozitive: pacienții care nu au virusul dar testul îi indică prezența.
- Sensibilitatea
- Din punct de vedere analitic este capacitatea de-a identifica SARS-CoV-2 în cea mai mică doză de substanță.
- Din punctul de vedere al diagnosticului clinic reprezintă procentul persoanelor care au virusul și sunt identificate ca fiind pozitive prin intermediul testării. Altfel spus, este capacitatea de a identifica în mod corect absența SARS-CoV-2 prin intermediul unui test. Sensibilitatea indică numărul de rezultate negative corecte. Efectul depășirii limitelor detecției în cazul sensibilității unui test îl constituie rezultatele fals negative: pacienții care au virusul SARS-CoV-2 dar testul nu-l poate identifica.
Cauzele care pot determina astfel de erori sunt multiple, ele ținând de caracteristicile aparatelor de testare, de cele ale testelor, de modalitatea de recoltarea, de etapele infectării organismului cu SARS-CoV-2, de locul testării. Multitudinea riscurilor ce pot afecta rezultatele testării este subiectul unor cercetări,[7] în încercarea comunității științifice de a-i diminua amploarea. Câteva exemple ne pot o oferi o perspectivă asupra problemelor legate de acuratețea utilizării RT PCR pentru testare:
- Rata identificării pozitive când SARS-CoV-2 este prezent în funcție de locul de unde este recoltată proba: între 73% pentru recoltarea din nas; 61,3% pentru recoltarea din gât și 88,9% pentru recoltarea din spută[8], acestea fiind nivele maxime.
- Radiologii au raportat pentru 36 de cazuri diagnosticate cu pneumonie determinată de SARS-CoV-2 o sensibilitate de 97% pentru CT pulmonar și de 84% pentru RT PCR[9].
Într-o estimare de ansamblu, utilă pentru înțelegerea problemei, putem considera că:
- Rezultatele fals negative au o probabilitate situată între 10% și 30%[10] (cu alte cuvinte, sensibilitatea testării este între 90% și 70%).
- Rezultatele fals pozitive au o probabilitate de cca. 5% (specificitatea testării este de 95%).
Un acces intuitiv la natura acestei probleme poate fi obținut prin aplicarea acestor procente la numărul de teste efectuate într-o comunitate sau chiar de un stat. Cu cât exercițiul ia în considerare un număr mai mare de teste cu atât amploarea problemei devine mai vizibilă. Acest exercițiu are la rândul sau anumite limite, derivate din caracteristicile testării prealabile a tehnologiilor de testare: deoarece acestea nu au fost verificate pe loturi foarte mari nu este cunoscută măsura în care ratele de eroare respecta legea numerelor mari. Suplimentar, există o condiționare suplimentară: calculul probabilităților trebuie să ia în considerare repetarea testelor. Deoarece nu există date disponibile în mod public și acest aspect include o doză semnificativă de necunoscut.
O înțelegere de ansamblul a problemei limitelor detecției poate fi furnizată de discuțiile despre reinfectare, acestea putând fi explicate prin marjele de eroare ale rezultatelor fals negative și fals pozitive[11]. Spre exemplu, dacă un cetățean a fost identificat fals pozitiv după care a urmat indicarea lui corectă ca fiind negativ iar după o perioadă este contaminat, fiind testat corect pozitiv, perspectiva de ansamblul poate sugera reinfectarea.
Efectele celor două variante ale ratării testări corecte:
- Rezultatele fals negative sunt cele mai importante din perspectiva consecințelor.
Incapacitatea identificării corecte a purtătorilor SARS-CoV-2 reprezintă un pericol epidemiologic semnificativ. Pericolul este amplificat de falsa senzație de siguranță pe care o oferă rezultatul testului.
- Rezultatele fals pozitive. Riscurile asociate testelor fals pozitive depind de politica publică adoptată în cazul cetățenilor pozitivi.
În situația în care politica publică prevede internarea obligatorie a cetățenilor testați pozitiv pentru SARS-CoV-2, aceasta făcându-se în unități sanitare în care există deja cetățeni infectați, riscul unui cetățean fals pozitiv SARS-CoV-2 de a fi infectat este unul considerabil. Riscul este generat de expunerea la un mediu și persoane cu potențial de transmiterea mult mai mare decât cel oferit de condițiile anterioare în care persoana își desfășura activitatea. Este suficient să remarcăm ponderea salariaților (care utilizează măsuri de protecție) infectați din astfel de unității pentru a avea o perspectivă asupra acestui risc.[12]
De asemenea, rezultatele fals pozitive pot genera o imagine falsă asupra procentului cetățenilor asimptomatici.
Precauțiile au și riscuri
Din perspectiva interesului epidemiologic (adică social) se aplică regula: Este mai bine să confunzi un cetățean neinfectat cu unul infectat decât să confunzi unul infectat cu unul neinfectat. Interesul public în acest caz este în contradicție evidentă cu interesul individual, beneficiul public generând costuri semnificative asupra cetățenilor testați pozitiv în mod eronat. Costurile suportate de acești cetățeni sunt influențate de amploarea necunoașterii. În măsura în care acești cetățeni au și comorbidități din clasa celor cunoscute ca generând un risc de deces semnificativ mai ridicat în caz de contaminare,[13] costurile individuale pot atinge nivelul maxim posibil, unii dintre acești cetățeni ajungând să plătească cu propria viață o astfel de politică.
Precizare: imaginea utilizată pentru prezentarea articolului îi aparține lui Kit Yates, fiind preluată din articolul Coronavirus: surprisingly big problems caused by small errors in testing (a cărui lectură o recomand).
NOTE
[1] Viorel Rotilă, Limite ale cunoașterii și efectele lor în pandemia COVID 19. Câteva recomandări prudențiale în condiții de incertitudine https://covid.solidaritatea-sanitara.ro/studii/limite-ale-cunoasterii-si-efectele-lor-in-pandemia-covid-19-cateva-recomandari-prudentiale/
[2] Luca Ferretti, Chris Wymant, Michelle Kendall, Lele Zhao, Anel Nurtay, Lucie Abeler-Dörner, Michael Parker, David Bonsall, Christophe Fraser, Quantifying SARS-CoV-2 transmission suggests epidemic control with digital contact tracing, Science 08 May 2020: Vol. 368, Issue 6491, DOI: 10.1126/science.abb6936, https://science.sciencemag.org/content/368/6491/eabb6936.full
[3] Datele indicate de autorii amintiți: transmitere de la persoanele simptomatice (Rs) = 0,8; transmiterea de la persoanele presimptomatice (Rp) = 0,9; transmitere de la persoanele asimptomatice (Ra) = 0,1; transmitere prin alte medii (Re) = 0,2.
[4] Pornim cu ei deoarece definiția se face din perspectiva infecției, cel de-al doilea grup fiind definit apofatic, prin absența infectării.
[5] Deși nu există dovezi categorice privind prezența imunității, putem estima în limite rezonabile că acești cetățeni au dobândit imunitate.
[6] Saah AJ, Hoover DR., „Sensitivity” and „specificity” reconsidered: the meaning of these terms in analytical and diagnostic settings. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8992938
[7] Real-time RT-PCR in COVID-19 detection: issues affecting the results, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7189409/
[8] Yang Yang, Minghui Yang, Chenguang Shen, Fuxiang Wang, Jing Yuan, Jinxiu Li, Mingxia Zhang, Zhaoqin Wang, Li Xing, Jinli Wei, Ling Peng, Gary Wong, Haixia Zheng, Mingfeng Liao, Kai Feng, Jianming Li, Qianting Yang, Juanjuan Zhao, Zheng Zhang, Lei Liu, Yingxia Liu, Evaluating the accuracy of different respiratory specimens in the laboratory diagnosis and monitoring the viral shedding of 2019-nCoV infections, https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.11.20021493v2.full.pdf
[9] Diagnosis of the Coronavirus disease (COVID-19): rRT-PCR or CT? https://www.ejradiology.com/article/S0720-048X(20)30150-9/pdf
[10] Colin P. West, MD, PhD; Victor M. Montori, MD, MSc; Priya Sampathkumar, MD, COVID-19 Testing: The Threat of False-Negative Results, https://els-jbs-prod-cdn.jbs.elsevierhealth.com/pb/assets/raw/Health%20Advance/journals/jmcp/jmcp_ft95_4_4-1586454163083.pdf
[11] False Negatives and Reinfections: the Challenges of SARS-CoV-2 RT-PCR Testing, https://asm.org/Articles/2020/April/False-Negatives-and-Reinfections-the-Challenges-of
[12]https://covid.solidaritatea-sanitara.ro/
[13] Viorel Rotilă, Criterii raționale și principii etice de organizarea resurselor umane din sănătate în pandemia COVID 19, https://www.academia.edu/42288338/Criterii_ra%C8%9Bionale_%C8%99i_principii_etice_de_organizare_a_resurselor_umane_din_sanatate_in_pandemia_COVID._Gril%C4%83_de_analiz%C4%83_%C8%99i_organizare_a_activit%C4%83%C8%9Bii_%C3%AEn_cadrul_interven%C8%9Biilor_specific
