Pacienții COVID-19 sunt tratați cu hidroxiclorochină deși există studii care-i dovedesc ineficiența?!

Prin natura profesiei/preocupărilor citesc zilnic newsletter-ele revistelor Nature și Science (conținând rezumatele articolelor). De cca. două luni zăresc săptămânal câte un articol sau studiu pe tema hidroxiclorochinei, cel mai adesea indicând fie lipsa dovezilor privind eficiența acestui medicament antimalaric fie ineficiența + efectele sale adverse[1].

Dacă există dovezi ale ineficienței acestui medicament de ce mai este utilizat el în România?

De ce Ministerul Sănătății menține, în protocolul terapeutic aprobat prin Ordin de ministru, tratarea pacienților COVID-19 cu hidroxiclorochină dacă studiile au demonstrat că acest tratament este ineficient, ba chiar riscant din cauza efectelor secundare?

Nu am un răspuns la această întrebare sau vreo soluție terapeutică. Am doar temerea că s-ar putea să fim tratați nu doar cu medicamente fără eficiență dovedită[2], ci chiar cu medicamente a căror ineficiență este demonstrată, acestea putând avea, suplimentar, efecte adverse semnificative. Dacă tratamentul obligatoriu ar putea fi lipsit de dovezi științifice atunci sunt justificate și dubiile pe tema absenței dovezilor în cazul procedurilor epidemiologice. Îndoiala (justificată) poate fi înlăturată doar prin intermediul accesului la date și al dezbaterilor publice (desfășurate însă între specialiști) pe această temă.

În condiții de dubii (justificate de studii, nu de teorii conspiraționiste) sarcina probei revine celor care au responsabilitatea stabilirii procedurilor terapeutice și epidemiologice.

Argumentarea problemei (partea anostă a lecturii)

Prin Ordinul nr. 487 din 23 martie 2020[3] pentru aprobarea protocolului de tratament al infecţiei cu virusul SARS-Cov-2 (în continuare OMS 487/2020), Ministerul Sănătății a stabilit hidroxiclorochina ca principalul medicament ce trebuie utilizat în cazul pacienților COVID-19.

Despre fundamentarea științifică a actului normativ (OMS 487/2020)

În forma inițială a OMS 487/2020[4] în fundamentarea utilizării sunt citate o serie de articole  care arătau că acest medicament aste eficient în controlul infecției cu 2019-nCoV:

• in vitro[5] [6]
• pe 100 pacienți[7]
• într-un studiu cu multe probleme metodologice.[8]

În forma actualiză a acestuia există doar următoarea trimitere la un studiu: „Datele publicate în 17 martie 2020 de către grupul coordonat de Gautret C. care au evaluat 42 de pacienţi indică o debarasare de virus mai rapidă la pacienţii cu COVID-19 care au primit hidroxiclorochină”. Nu am reușit să identific cercetătorul Gautret C. Tema cercetării și cei 42 de pacienți indică faptul că ar putea fi vorba despre Philippe GAUTRET.[9] Dacă identificarea mea este corectă atunci putem observa că actul normativ se situează în umbra influenței lui Didier RAOULT, coautor al articolului (împreună cu care autorul principal a scris și alte articole pe această temă[10]), un controversat om de știință francez (recomand lectura unui articol critic din The New York Times, care lasă să se vadă o posibilă asemănare între Didier Raoult și partea neo-feudală din sistemul medical românesc [11]).

Analiza fundamentării științifice arată că stabilirea hidroxiclorochinei ca principal medicament în tratamentul pacienților COVID-19:

• se bazează pe studii:
  • foarte vechi – raportat la viteza de evoluție a pandemiei și a cercetărilor în domeniu;
  • efectuate in vitro, sau
  • pe loturi foarte mici de pacienți (nesemnificative din punct de vedere statistic/al regulilor cercetării științifice)
  • contestate de comunitatea academică;
• nu este actualizată din perspectiva noilor dovezi

Dovezile științifice care indică problemele actului normativ

De la apariția OMS 487/2020 și până în prezent numărul dovezilor științifice privind ineficiența hidroxiclorochinei s-a înmulțit continuu.

Din multitudinea de studii care pot fi găsite la o simplă căutare, cel mai solid cred că este următorul: No clinical benefit from use of hydroxychloroquine in hospitalised patients with COVID-19 (5 June 2020), www.recoverytrial.net, University of Oxford.[12] Studiul s-a bazat pe selectarea aleatorie a pacienților: 1542 dintre ei au primit hidroxiclorochină iar 3123 au primit doar îngrijiri standard. Nu s-au evidenția diferențe semnificative.

Această evoluție a dovezilor a determinat și o serie de reacții instituționale. Două mi se par semnificative:

• 16 iunie 2020: cei de la National Institut of Health (S.U.A.) au recomandat ca hidroxiclorochina sau clorochina să nu fie utilizate în tratamentul pacienților COVID-19 (cu excepția studiilor)[13]. Cei de la NIH au publicat în data de 1.07.2020 și o analiză privind efectele adverse ale hidroxiclorochinei.[14]
• 17 iunie 2020: Organizația Mondială a Sănătății a publicat o actualizare a recomandărilor, indicând faptul că dovezile privind eficiența hidroxiclorochinei sau clorochinei sunt limitate și nesigure. Deoarece există și unele dovezi privind efectul negativ al hidroxiclorochinei,[15] OMS a decis oprirea studiilor (desfășurate de această organizație) care testează acest medicament.

Există dovezi științifice privind absența eficienței celui de-al doilea medicament (lopinavir-ritonavir) recomandat de  OMS 487/2020 pentru tratamentul pacienților COVID-19

Pentru a nu plictisi și mai mult eventualii (puțini) cititori cu detalii, indic existența unui studiu care argumentează absența dovezilor privind eficiența terapeutică a lopinavir-ritonavir (studiul indicând însă că nu a avut un lot foarte mare de pacienți ventilați mecanic, din cauza dificultății administrării acestui medicament la acești pacienți): No clinical benefit from use of lopinavir-ritonavir in hospitalised COVID-19 patients studied (29 iunie 2020, www.recoverytrial.net, University of Oxford).[16]

Există dovezi științifice privind eficiența unui noi medicament, dexametozona, care nu este inclus în protocolul de tratament prevăzut de OMS 487/2020

Un alt studiu desfășurat în cadrul programului RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY) a demonstrat reducerea semnificativă (cca. 17%) a riscului de deces la pacienții ventilați mecanic în cazul administrării Dexametazonei. Studiul Low-cost dexamethasone reduces death by up to one third in hospitalised patients with severe respiratory complications of COVID-19[17] (16 iunie 2020). Protocolul de tratament al pacienților COVID-19 prevăzut de OMS 487/2020 indică corticosteroizii (din care face parte și dexametazona) ca soluție terapeutică la pacienții gravi  (chiar dacă protocolul nu a fost actualizat în urma studiului amintit, rolul dezmetazonei nefiind suficient de bine evidențiat raportat la noile dovezi).

În loc de concluzii

Am indicat pentru fiecare idee cel puțin o sursă de informație ce poate fi accesată, în majoritatea cazurilor fiind vorba de studii, deoarece este procedura standard pentru a argumenta utilizând dovezile științifice. Din perspectivă științifică acest demers are doar rostul de a stârni curiozitatea/nedumerirea, el fiind insuficient pentru a argumenta unul sau altul dintre punctele de vedere.[17]

O meta-analiză a tuturor studiilor pe această temă este una dintre metodele adecvate pentru a ne apropia de-o astfel de abordare. O astfel de sarcină cade însă în sarcina celor autorizați în stabilirea procedurilor terapeutice, respectiv  să consilieze pe cei care decid politicile publice de luptă împotriva pandemiei COVID-19. Dacă lipsesc astfel de fundamentară eu sunt îngrijorat. Pe dvs. nu vă sperie o astfel de situație?

NOTE:

[1] Precizez că unul dintre studiile care arăta efectele adeverse (Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis, Mandeep R Mehra, Sapan S Desai, Frank Ruschitzka, Amit N Patel, https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(20)31180-6.pdf) a fost retras (https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31324-6/fulltext)

[2] Nu ar fi nimic nou în condițiile în care piața tratamentelor naturiste/suplimentelor alimentare este în România de câteva miliarde de euro.

[3] Publicat în  MONITORUL OFICIAL nr. 242 din 24 martie 2020. Ultima modificare/completare a fost făcută prin Ordinul Ministrului Sănătății nr. 860 din 21 mai 2020.

[4] https://www.cnscbt.ro/index.php/legislatie_cov/1617-protocolul-de-tratament-covid-19/file

[5] Wang, M., Cao, R., Zhang, L. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 30, 269–271 (2020). https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

[6] Xueting Yao, Fei Ye, Miao Zhang, Cheng Cui, Baoying Huang, Peihua Niu, Xu Liu, Li Zhao, Erdan Dong, Chunli Song, Siyan Zhan, Roujian Lu, Haiyan Li, Wenjie Tan, Dongyang Liu, In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), Clinical Infectious Diseases, , ciaa237, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237

[7] Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020;14(1):72-73. doi:10.5582/bst.2020.01047

[8] Hydroxychloroquine and Azithromycin as a treatment of COVID-19: preliminary results of an open-label non-randomized clinical trial

Philippe GAUTRET, Jean Christophe LAGIER, Philippe PAROLA, Van Thuan HOANG, Line MEDDED, Morgan MAILHE, Barbara DOUDIER, Johan COURJON, Valerie GIORDANENGO, Vera ESTEVES VIEIRA, Herve TISSOT DUPONT, Stephane HONORE, Philippe COLSON, Eric CHABRIERE, Bernard LA SCOLA, Jean Marc ROLAIN, Philippe BROUQUI, Didier RAOULT Sr. medRxiv 2020.03.16.20037135; doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.16.20037135

[9] Hydroxychloroquine and Azithromycin as a treatment of COVID-19: preliminary results of an open-label non-randomized clinical trial, Philippe GAUTRET, Jean Christophe LAGIER, Philippe PAROLA, Van Thuan HOANG, Line MEDDED, Morgan MAILHE, Barbara DOUDIER, Johan COURJON, Valerie GIORDANENGO, Vera ESTEVES VIEIRA, Herve TISSOT DUPONT, Stephane HONORE, Philippe COLSON, Eric CHABRIERE, Bernard LA SCOLA, Jean Marc ROLAIN, Philippe BROUQUI, Didier RAOULT Sr.

medRxiv 2020.03.16.20037135; doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.16.20037135

[10] Gautret, P., Lagier, J. C., Parola, P., Hoang, V. T., Meddeb, L., Sevestre, J., Mailhe, M., Doudier, B., Aubry, C., Amrane, S., Seng, P., Hocquart, M., Eldin, C., Finance, J., Vieira, V. E., Tissot-Dupont, H. T., Honoré, S., Stein, A., Million, M., Colson, P., … Raoult, D. (2020). Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: A pilot observational study. Travel medicine and infectious disease, 34, 101663. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101663

[11] Acest articol oferă câteva informații utile: He Was a Science Star. Then He Promoted a Questionable Cure for Covid-19. The man behind Trump’s favorite unproven treatment has made a great career assailing orthodoxy. His claim of a 100 percent cure rate shocked scientists around the world. https://www.nytimes.com/2020/05/12/magazine/didier-raoult-hydroxychloroquine.html?fbclid=IwAR1FTltzKcM2r97IO8UQ6gDMh1Rjp-bd-Ps4e7dPwV222WVmI_BIifyGMXs

[12] https://www.recoverytrial.net/news/statement-from-the-chief-investigators-of-the-randomised-evaluation-of-covid-19-therapy-recovery-trial-on-hydroxychloroquine-5-june-2020-no-clinical-benefit-from-use-of-hydroxychloroquine-in-hospitalised-patients-with-covid-19

[13] https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/antiviral-therapy/chloroquine-or-hydroxychloroquine/

[14] https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2020/OSE%20Review_Hydroxychloroquine-Cholorquine%20-%2019May2020_Redacted.pdf

[15] Targeted Update: Safety and efficacy of hydroxychloroquine or chloroquine for treatment of COVID-19 https://www.who.int/publications/m/item/targeted-update-safety-and-efficacy-of-hydroxychloroquine-or-chloroquine-for-treatment-of-covid-19

[16] https://www.recoverytrial.net/news/no-clinical-benefit-from-use-of-lopinavir-ritonavir-in-hospitalised-covid-19-patients-studied-in-recovery

[17] Low-cost dexamethasone reduces death by up to one third in hospitalised patients with severe respiratory complications of COVID-19  (16 iunie 2020) http://www.ox.ac.uk/news/2020-06-16-low-cost-dexamethasone-reduces-death-one-third-hospitalised-patients-severe

[18] Demersul meu extrem de subțire din punct de vedere al numărului de dovezi științifice indicate este însă mult mai consistent decât argumentarea științifică ce stă la baza actului normativ prin care se impune o procedură terapeutică.

OMS 487-2020 – protcolul tratament COVID-19 (valabil 08.07.2020)